图形摘要。信誉：细胞（2023）。DOI：10.1016/j.cell.2023.04.028
圣裘德儿童钻研医院和德克萨斯大学西南医学核心的迷信家钻研了参加癌症和免疫的转运蛋白的结构和性能。他们捕捉了转运蛋白的六个结构，包含它何时与克服剂联合，为它的任务原理提供了史无前例的洞察力。宣布在《细胞》杂志上的钻研结果对药物开发具备重要意义。
转运蛋白护送物质穿过细胞膜，以便它们能够口头其性能。鞘氨醇-1-磷酸（S1P）是一种重要的信号分子，可调理免疫系统、血管构成、听觉性能以及上皮和内皮膜的完整性。它经过化学抗性和转移协助癌细胞的停顿和存活。
S1P分子在细胞内分解，但必需穿过细胞膜能力口头其信号传导义务。Spinster 同系物2 （Spns2）是 S1P 转运蛋白;这种蛋白质位于膜上，向细胞外部开明，与S1P联合，而后向细胞外部关上以监禁S1P。
钻研标明，扭转Spns2活性可以对癌症，炎症和免疫疾病发生治疗成果。但是，Spns2的转运机制以及如何克服它尚不分明。
“咱们宿愿咱们的结构消息将为未来开发改良的，更特同性的小分子铺平路线，这些小分子具备更高的反抗Spns2的效能，”独特通信作者，圣裘德结构生物学系Chia-Hsueh Lee博士说。“我以为在治疗上克服Spns2转运蛋白具备渺小的后劲。
冷冻电镜结构解释了转运体的任务原理
钻研人员取得了Spns2的六种冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构，包含两共性能相干的两边构象（形态），它们衔接向内（细胞内）和向外（细胞外）面对形态。钻研结果提醒了S1P运输周期的结构基础。
“我以为这些结果十分令人满意，由于捕捉特定转运体的主要构象是稀有的，”Lee补充道。“经过比拟这些不同的结构，咱们对这种转运蛋白如何捕捉S1P信号分子有一个十分具体的了解。
“咱们经常使用冷冻电镜来捕捉这种转运蛋白的结构，并发现它如何将S1P移动到细胞外部，”独特第一作者，圣裘德结构生物学系的Shahbaz Ahmed博士说。“咱们还钻研了一种克服剂，并提供了它如何联合转运蛋白并阻断其活性的结构数据。
钻研人员钻研了Spns2是如何与克服剂16d联合的，16d是一种不凡的小分子，曾经证实很少有中靶效应。钻研人员发现16d经过将Spns2锁定在外向形态来阻止转运流动。这项任务有助于开发先进的Spns2克服剂。
“这种克服剂实践上阻断了蛋白质的向内构象。当蛋白质被阻断时，它不能从向内过渡到向外，也不能将信号分子从细胞外部扔到细胞外，“李说。“此外，克服剂在物理上阻断信号分子的联合，由于它们都联合到同一个腔。
细胞外表分子是药物开发的有吸引力的靶标。G蛋白偶联受体（GPCR）是一种细胞外表蛋白，是食品和药物治理局同意的一切疗法的三分之一的靶标。作为细胞外表分子，转运蛋白或者具备相似的药物开发后劲。因此，了解它们的结构和性能有或者为改善疾病治疗取得严重停顿。
“咱们的任务提醒了Spns2介导的S1P转运周期的原子细节，这关于了解这种信号鞘脂如何在咱们的免疫系统中循环十分重要，”独特通信作者，德克萨斯大学西南医学核心分子遗传学和生物物理学系Xiaochun Li博士说。“这些结构还有助于开发有效的Spns2克服剂，这或者有助于癌症和自身免疫性疾病的治疗。
更多消息：李晓春，Spns2介导的鞘氨醇-1-磷酸转运的结构和性能见地，细胞（2023）。DOI：10.1016/j.cell.2023.04.028.www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674（23）00457-9
